La malavita newyorkese si appresta a vivere una stagione di guerra. La resa dei conti. Del resto, è il 1929. Wall Street ha appena collassato - il Big Crash -, schiantando la vita di milioni di investitori americani. à il momento buono per far prosperare gli affari sporchi. Mentre le più potenti famiglie mafiose si fronteggiano in uno stillicidio di morti che sembra non avere fine, l'astuto Lucky Luciano - scampato qualche tempo prima a un agguato quasi mortale - realizza di soppiatto la sua fulminea ascesa ai vertici. Con lui, i compari di sempre: Bugsy Siegel e Meyer Lansky. Ma anche un certo Sal Palermo, giovane picciotto intraprendente che Luciano tiene in gran conto e che userà per i suoi affari a L'Avana. Peccato però che Sal sia il fratello dell'integerrimo procuratore Frank Palermo, il quale, assieme al detective Basile, ha formato una squadra speciale che ha il compito di combattere la criminalità grazie al modernissimo strumento delle intercettazioni. Perciò a Sal verrà chiesto di togliere di mezzo il fratello, ormai spina nel fianco dei mafiosi. E se a Cuba, nel frattempo, Sal ha incontrato la donna della sua vita, Milagros, Frank e sua moglie Lucia hanno avuto un bambino. E poi c'è Tony, il minore dei fratelli Palermo, il giovane regista che si ispira a Frank Capra, traumatizzato dalla scomparsa dell'inseparabile compagno di vita, Robert, ucciso in circostanze misteriose. Tra pedinamenti, killer dalla doppia identità, agenti infiltrati, con 'Prima famiglia. La guerra', si chiude la trilogia dedicata al crimine organizzato americano. E al contempo la storia di una famiglia destinata ad accogliere in sé sia il bene che il male: il senso di giustizia, incarnato da Frank, e l'istinto criminale, che invece ispira Sal. Due fratelli che si guardano da sponde opposte ma legati da un vincolo di sangue fortissimo.